脂肪乳作為一種新的載藥劑型,由于其對藥物具有緩釋、控釋、靶向定位作用,降低藥物毒性等優(yōu)點越來越受到研究者的關(guān)注。很多藥物以脂肪乳為載體,如地塞米松、地西|泮、丙泊酚(異丙酚)等形成新的傳遞系統(tǒng);而欖香烯乳、康來特注射液(薏仁油的乳劑)等均是目前I臨床使用的靜脈乳劑。丙泊酚(propofol), 其化學(xué)名為2,6-雙異丙基苯酚, 是目前臨床上普遍用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持、ICU危重病人鎮(zhèn)靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。它具有麻醉誘導(dǎo)起效快、蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善,術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點。
影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素眾多,包括:配置過程,脂肪乳本身成分,物理和熱力學(xué)的影響,液滴的大小和分布,包裝材料,儲存條件等等。本文應(yīng)用LUM系列穩(wěn)定性分析儀,研究了丙泊酚脂肪乳劑的直接和加速法穩(wěn)定性分析以及液滴的粒徑測量。
一, 任務(wù)&挑戰(zhàn)
1, 在生產(chǎn)工藝調(diào)整后,以前可接受的丙泊酚脂肪乳劑在幾個月內(nèi)就不穩(wěn)定了。
2, 通過激光衍射(LD)和動態(tài)光散射(DLS)的分析評價方法并沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品在生產(chǎn)工藝調(diào)整后的“新鮮樣品”與之前有差別。
3, 幾個月后,用LD、DLS又對產(chǎn)品進行了測試,發(fā)現(xiàn)粒徑有了變化。但這些粒徑測試的方法不能測量原濃度的脂肪乳劑,而且需要在幾個月之后才能發(fā)現(xiàn)粒徑的變化。
4, 有必要盡早,盡快地對產(chǎn)品進行可靠的穩(wěn)定性表征,以避免生產(chǎn)浪費/批次召回/利潤損失等危機。
二,儀器
1, 儀器型號:LUMiReader PSA®穩(wěn)定性分析儀(靜置型)
測試條件:1g,38h,25℃
1, 儀器型號:LUMiSizer®穩(wěn)定性分析儀(加速型)
測試條件:2300g,2h,25℃
三 結(jié)果
1, 同一個丙泊酚脂肪乳劑靜置實驗&加速實驗的比較
Figue1
圖1是同一個丙泊酚脂肪乳劑樣品在LUMiReader PSA®里靜置38h后與在LUMiSizer®里加速測量2h后(對底部進行了局部放大)的透光率圖譜比較。橫坐標對應(yīng)的是樣品管的位置,左邊是樣品管的頂部,右邊是樣品管的底部;縱坐標是透光率數(shù)值。我們發(fā)現(xiàn)同一個丙泊酚脂肪乳劑在不同的測試儀器/條件下,均出現(xiàn)了液滴上浮造成的底部透光率升高的現(xiàn)象;且圖譜的性質(zhì)和趨勢一致,說明加速條件適用于該樣品的測試。
2, 丙泊酚脂肪乳劑加速實驗的圖譜&實物照片的比較
Figue2
圖2是丙泊酚脂肪乳劑在LUMiSizer®里加速測量2h后的透光率圖譜與實物照片的比較。我們發(fā)現(xiàn)該樣品在分離過程中出現(xiàn)了典型的多分散上浮現(xiàn)象,并且與肉眼觀察的現(xiàn)象一致。
3,用LUMiSizer®定量比較不同批次丙泊酚脂肪乳劑的上浮速度
Figue3
圖3是不同批次的原濃度丙泊酚脂肪乳劑的“新鮮”樣品在LUMiSizer®里測試得的上浮速度的比較。我們發(fā)現(xiàn)基準樣品的上浮速度慢,穩(wěn)定性|好,而此前觀察到的生產(chǎn)工藝調(diào)整后在數(shù)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定的樣品,上浮的速度|快,不穩(wěn)定。
4, 用LUMiSizer®定量比較不同批次丙泊酚脂肪乳劑的平均粒徑
Figue4
圖4是不同批次的1:20比例稀釋后的丙泊酚脂肪乳劑在LUMiSizer®里測試得的液滴平均粒徑的比較。我們發(fā)現(xiàn)此前觀察到的生產(chǎn)工藝調(diào)整后在數(shù)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定的樣品,其平均粒徑是小的,推測是較小的納米顆粒的布朗運動劇烈導(dǎo)致了樣品更不穩(wěn)定。此外,我們也可以看出樣品的粒徑與穩(wěn)定性確實不存在直接聯(lián)系。
五,討論
1, LUM系列穩(wěn)定性分析儀允許快速和直接地表征丙泊酚脂肪乳劑在原濃度下的穩(wěn)定性。
2, 加速和自然重力條件下的分離行為一致。
3, 透光率圖譜與目視結(jié)果一致,與存放結(jié)果匹配。
4, LUMiSizer®附加粒徑測試功能,且與LD/DLS結(jié)果匹配。
5, 符合穩(wěn)定性測試的多項標準。
6, 滿足藥企的21-CFR-Part和GLP認證。
六 結(jié)束語
目前,藥用靜脈注射乳在抗腫瘤、抗微生物、抗心腦血管疾病等領(lǐng)域中發(fā)揮了*的療效。藥用靜脈注射乳已是當(dāng)今藥物釋放系統(tǒng)的研究熱點。LUM系列穩(wěn)定性分析儀可以切實助力藥企進行藥物穩(wěn)定性的快速比較和分析,乃至貨架期的推算。